辉瑞新冠口服药来了，降低89%死亡率，能终结疫情吗？

辉瑞此次发布的口服抗病毒药 Paxlovid，能够将患者住院或死亡风险降低89%，安全性与有效性数据都不错。从药物机理上推测，突变株对它的有效性也不会有太大影响。查证者：Y博丨遗传学博士，科普作者，新药研发从业者

2021年11月5日，辉瑞宣布其口服新冠抗病毒药在三期临床试验的中期分析中显示出良好效果，患者在症状出现早期使用，能够降低住院或死亡风险89%。这是继默克 Molnupiravir 后第二个在临床试验中展现出良好有效性的新冠口服药。

那么辉瑞口服药是如何起作用的？它与默克的口服药区别在哪里？能称为特效药吗？

辉瑞口服药是两个药物的组合，能够抑制新冠的一种蛋白酶，并长时间维持有效浓度

辉瑞新冠口服药名字叫 Paxlovid，它是两个药物的组合。里面用来抑制新冠病毒药物是 PF-07321332，是针对新冠3C样蛋白酶（3C-Like Protease，也被称为 3CL 或 Mpro）的抑制剂。辉瑞口服药作用机理是通过抑制 3C 样蛋白酶来抑制新冠病毒复制。

与其它冠状病毒一样，新冠病毒虽然寄生于细胞内才能复制增殖，但它完成自身复制的一套“工具”并非来自寄主细胞，而是自带的。为了规避宿主细胞攻击、完成复制，新冠病毒的基因组编码包括 RNA 制酶在内的 16 个功能各异的非结构蛋白。

在合成这些非结构蛋白的过程中，新冠病毒会先合成一大段氨基酸片段，然后用两个病毒蛋白酶——其中一个就是 3C 样蛋白酶，把这个大片段切割成一个个独立起作用的非结构蛋白。如果抑制了新冠 3C 样蛋白酶，病毒就没法获得有用的非结构蛋白，没法有效复制增殖。

除了 PF-07321332，辉瑞口服药里还有 Ritonavir。Ritonavir 可以非常有效地抑制人体 CYP3A4 酶。CYP3A4 负责代谢很多药物，PF-07321332 也是经由它来代谢。加入 Ritonavir 可以让那些通过 CYP3A4 代谢的 PF-07321332 在体内留存更长时间，即便用更低的剂量，也能在更长时间维持有效浓度。

辉瑞口服药安全性与有效性数据都不错，能够非常高效地降低住院或死亡风险

辉瑞口服药效果怎么样呢？

它的三期临床试验是在没有接种疫苗的感染者中做的，这些感染者要求至少有一个导致重症风险增加的因素，在症状出现5天之内开始用药。最主要的临床试验有效性终点是在28天内观察转为重症或死亡的风险。

根据辉瑞现在公布的结果，在症状出现3天内使用Paxlovid的受试者共有389人，只有3人需要住院，没有死亡，住院率是0.8%。对应的安慰剂组是385人，27人住院，其中7人死亡，住院或死亡的比例是7%。相对风险降低89%，可以说效果非常好。

如果是看症状出现5天内开始使用药物，Paxlovid 组住院率 1%，安慰剂组住院或死亡率是 6.7%，相对风险降低的值与3天内用药的差别不大，可见用在早期有效不是说非要症状出现一两天用，这对于实际应用是非常重要的，毕竟等确诊也需要时间。

从安全性来看，现在有1881人的数据。和治疗相关的不良反应在药物组是19%，安慰剂组是21%。严重的不良反应在药物组是1.7%，安慰剂组是6.6%，因为不良反应中断治疗的，在药物组是2.1%，安慰剂组4.1%。

总的来看，Paxlovid 安全性与有效性数据都不错。安全性上，很少有人无法耐受治疗，有效性上也是非常高效地降低了住院或死亡的风险。

再说说大家最关心的问题之一，Paxlovid 对突变病毒株有效吗？

辉瑞没有提到是否对受试者做了病毒基因组测序，所以我们不知道试验中有哪些突变株。但这个三期临床试验是在2021年7月开始的，当时 Delta 已经成为全世界最主流的新冠病毒株，所以可以推测试验中肯定有不少 Delta 感染者。加之这个三期试验的受试者来自南北美欧亚非五大洲，展现出的有效性应该基本涵盖了全球的主要突变株。

此外，新冠突变株如 Delta 等，起影响的突变位点主要在S蛋白上，S蛋白上的突变可能导致免疫逃逸。但 Paxlovid 口服抗病毒药作用位点并不在S蛋白，因此可以从药物机理上推测，Delta 等突变对它的有效性不会有太大影响。

辉瑞和默克的药物区别在哪里？

在辉瑞口服药出来前，我们曾分析过默克公布的口服药 Molnupiravir，其临床试验数据显示患者住院或死亡风险降低约50%，详见文章：较真丨终结疫情出现曙光？口服抗病毒药物临床试验成功，可以替代疫苗吗？这两个药物的区别在哪里呢？

从最基本的打击目标来看，两个药是类似的—— Paxlovid 与 Molnupiravir 都是通过抑制新冠病毒复制来起治疗作用，但在具体的抑制方法与靶点上不同。如前文所述，Paxlovid 是通过抑制3C样蛋白酶，让新冠拿不到复制增殖必需的非结构蛋白。Molnupiravir 则是直接针对病毒复制 RNA 基因组这个步骤，使病毒中引入错误的碱基，基因组接连出错后，病毒也无法存活。

简言之，Paxlovid 是让病毒没法获得复制增殖需要的工具，复制不了；Molnupiravir 是让病毒复制不断出错，突变致死。

两个药的临床试验设计也有相似性。但从结果看，Paxlovid 降低住院死亡风险高达 89%，而 Molnupiravir 为50%，好像差距很大，但这种比较不可取。

比较两个不同的临床试验结果需要谨慎，特别是在对两个临床试验的细节都知之甚少的情况下。Molnupiravir 试验里，安慰剂组重症死亡比例达到了 14%，辉瑞的是 7% 左右，这可能意味着两个药的入组人员情况差异很大。能在感染早期使用、有效降低住院死亡风险的新冠抗病毒药，都是非常好的，也是现在急缺的，所以两个药的结果都很好。

防重症不治愈，能算特效药吗？缩短病程或减轻严重程度也是“特效”

无论是 Paxlovid 还是 Molnupiravir，这两个药物都是给感染早期的新冠病人使用，作用是降低重症或死亡风险。一些人可能会质疑，这种防重症的药能不能算特效药？毕竟按我们日常的感觉，似乎得是“药到病除”，能治愈疾病的药才能和“特效”挂上号。

实际上，现在的新冠治疗缺的恰恰是这类降低重症风险的口服抗病毒药。新冠是一种自限性疾病——人体的免疫系统会被入侵的新冠病毒激活，而随后的免疫反应可以帮助我们把病毒逐渐清除掉。这也是为什么新冠患者在感染一段时间后就不再具有传染性——此时体内已经没有活病毒可以去感染其他人了。对于这样的疾病，药物的研发本身就不能以所谓的“治愈”为标准，而是看能不能缩短病程，或者减轻疾病严重程度。

对于一个已经感染新冠的患者，治疗药物的需求正是降低患者转为重症的风险。Paxlovid 与 Molnupiravir 通过在感染早期就进行干预，大幅降低感染者的重症风险，对新冠整体医疗效果的提升有着重大突破意义，甚至可能可以让新冠轻症化、流感化，大大降低疫情对社会的影响。

最后，Paxlovid 与 Molnupiravir 不是互相冲突的。作为两个机理不同的抗病毒药物，它们都显示了非常好的效果，这为以后口服药的使用提供了更大的扩展空间。抗病毒药是多多益善的，因为病毒完全有可能针对一种抗病毒药物产生抗药性，所以有不同机理、多个类型的抗病毒药物非常关键。以后也许可以通过联用不同机理的抗病毒药进一步提高有效性，或者减少抗药性突变株出现的风险。

总之，辉瑞、默克的口服新冠抗病毒药的成功为我们控制疫情提供了新工具。如果可以综合利用疫苗、包括口服药在内的治疗药物，以及非药物的公卫措施，那么我们就可以早日走出疫情的阴影。

来源：较真，本文编辑：ambergchen

本文已于 2022-02-12 修改更新，您的宝贵建议请在文章下方评论区留言反馈，谢谢。

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